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立足2022CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南:探讨甲状腺髓样癌的精准治疗

发布时间:2022-12-19

甲状腺髓样癌(MTC)是源于甲状腺滤泡旁细胞(也称C细胞)的恶性肿瘤,属于神经内分泌肿瘤,其恶性程度介于分化型甲状腺癌和未分化癌之间[1]。具有强浸润性、易发生淋巴结、远处转移、复发及预后差的特点[2]。就发生率而言,MTC在甲状腺癌中虽仅占5%~10%,但从死亡率上来看,MTC却占据了甲状腺癌死亡率的13.4%[2]。因其细胞功能的特殊性,MTC的治疗主要以及时甲状腺根治性外科手术为首选[3]。对于早期甲状腺髓样癌而言,全甲切除术可以使大部分患者获得治愈。但对中晚期的患者,外科手术难以彻底清除肿瘤[2]。近年来,随着分子病理机制研究的深入和靶向治疗的持续研发,晚期MTC的治疗取得了蓬勃的发展,这为中晚期MTC的患者带来了希望。MTC靶向治疗简介

晚期 MTC 靶向治疗策略主要包括抑制肿瘤细胞的生长和增殖,如针对MTC驱动基因RET基因的精准单一靶点靶向治疗,以及通过抑制血管生成通路VEGF-VEGFR、PDGF-PDGFR和FGF-FGFR的广谱多靶点靶向治疗[4]。RET基因是MTC发病的主要驱动基因,位于染色体 10q11.2,含有 21 个外显子。针对RET基因的精准单一靶点靶向治疗主要包括普拉替尼和塞尔帕替尼。通过抑制血管生成通路的广谱多靶点靶向治疗主要包括安罗替尼、凡他尼布 、卡博替尼。

局部晚期MTC的治疗与复发转移性MTC患者的靶向治疗策略有所不同,2022CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南将两者进行了区分。

期 MTC 靶向治疗

局部晚期MTC患者的手术及新辅助靶向治疗

局部晚期MTC主要是指肿瘤明显侵犯喉、气管、食管、喉返神经、颈部大血管等周围重要解剖结构或肿瘤广泛侵及皮肤肌肉。此类患者预后较差,探索其治疗方案是现阶段临床的难点问题。目前对于该类患者的治疗手段主要为手术治疗和包括靶向治疗、化疗和放射治疗在内的辅助治疗。

对于存在手术机会的患者,应当手术治疗。据报道部分晚期不可手术的患者经过辅助治疗后,有病例可以转化成可手术患者,对于这部分患者,治疗的模式转变成新辅助治疗+手术治疗的模式。

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表1 局部晚期MTC患者的手术及新辅助靶向治疗推荐

一些前期临床研究提示了不可手术的晚期MTC患者接受新辅助靶向治疗的潜力,但其安全性和有效性仍待更大规模的临床试验验证。基于此,2022 CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南指出,对于局部晚期MTC患者的新辅助治疗,可选择副作用可控、ORR较高的靶向药物行术前治疗[1]

安罗替尼是国内自主研发的一种抗血管多靶点激酶抑制剂,主要的靶点包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维生长因子受体(FGFR)等,同时对RET也有一定的抑制作用。ALTER-01031研究[5]入组了至少具有一个可测量病灶的无法手术的局部晚期或转移性MTC患者,将受试者随机分配入安罗替尼组(12mg po, qd)和安慰剂组(12mg po,qd),结果发现,与安慰剂相比,安罗替尼延长PFS达9.6个月(p=0.0289);且安罗替尼组ORR达到48.39%,与安慰剂组差异显著。安罗替尼组严重不良事件(SAE)或3级及以上不良事件(AE)发生率低。

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图1 ALTER-01031研究


与其他靶向治疗药物[6-8]相比,安罗替尼组ORR及安全性数据依旧表现亮眼(表2)。

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表2 部分靶向治疗药物的对比


复发转移性MTC患者的靶向治疗

对于复发转移性MTC,如果患者无症状且疾病稳定或缓慢进展,2022 CSCO MTC指南并未对其靶向治疗作出相关推荐,而是认为定期随访即可,可选择每3~6个月的定期随访一次[1]

对于有症状或疾病快速进展的患者,抗血管小分子多靶点激酶抑制剂是目前的标准治疗(表3)。而2022CSCO甲状腺髓样癌诊疗指南根据复发转移性MTC患者是否存在RET基因突变作出了不同的推荐。

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表3复发转移性MTC患者的靶向治疗


1)RET突变阴性或未知的患者

对于此部分患者,安罗替尼被作为唯一I级专家推荐靶向治疗用药被纳入指南。而其余用于RET突变阴性或未知的靶向治疗药物(索凡替尼、仑伐替尼与索拉非尼)仅仅以II级推荐被纳入[1]。与II级推荐相比,I级推荐证据类别更高、专家共识度更高、可及性更好。

2021年2月,基于ALTER 01031的 II期随机对照研究的优越性结果与良好的安全性,安罗替尼获得了国内治疗复发转移性MTC的适应证。而尽管索凡替尼、仑伐替尼或索拉非尼这3种抗血管小分子多靶点激酶抑制剂均在前瞻性II期单臂临床研究中显示出一定的抗肿瘤活性,但目前均未获得治疗MTC的适应证。因此,可以说,安罗替尼对于RET突变阴性或未知的患者的应用处于绝对优势。

2)RET突变阳性的患者

对于该组患者,普拉替尼被以I级推荐纳入指南。而塞尔帕替尼(selpercatinib)目前仍处于国内申报上市阶段,因此推荐等级仅仅为III级。


小结

MTC是起源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤,因其细胞功能的特殊性,治疗主要以及时甲状腺根治性外科手术为首选,但多数患者即使早期也易发生转移。对于局部晚期或者转移性、不可切除的 MTC,靶向治疗是一种有效的治疗方法。研究证明,安罗替尼对于不可手术的局部晚期或转移性MTC患者具有较好疗效和安全性优势,是国内唯一获批适应症,也是唯一可及的甲状腺髓样癌靶向治疗药物,给晚期MTC患者带来了希望。


参考文献

[1]2022 CSCO MTC指南.
[2] 王慧,刘勤江,周海红. 甲状腺髓样癌相关基因及靶向治疗的研究进展. 甘肃医药. 2018.36(10):816-823.
[3]何蕊,朱高红.甲状腺髓样癌靶向治疗的研究进展.国际放射医学核医学杂志.2018.(2):154-160.
[4]李秋梨,田佳禾,郭朱明. 复发或晚期甲状腺髓样癌的靶向治疗. 临床外科杂志.2022. 30(3):287-289.
[5] Y. Sun, et al., Thyroid. 2018 Nov;28(11):1455-1461.
[6]Samuel A. W., Bruce G. R., Robert F. G., et al; J Clin Oncol, 2012:2(30): 134-141
[7]Rossella E., Martin J. S., Stefan P. M., et al; J Clin Oncol, 31(29): 3639-3646[8]Subbiah V ,  Hu M I ,  Wirth L J , et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2021, 9(suppl 1).


文章来源:肿瘤资讯